La Serie 5 comienza con Horatio y Delko viajando a Río de Janeiro para encontrar a Antonio Riaz, el hombre responsable de la muerte de Marisol en la final de la Serie 4. Mientras está allí, H. se entera de que su hermano Ray está de regreso haciendo un trabajo encubierto y puede estar conectado con Riaz. Aún más inquietante es que el sobrino de Horatio, Ray Jr., es una mula de drogas para Riaz. De vuelta en Miami, Ryan trabaja a regañadientes con la ex topo de laboratorio Natalia. Pero los colegas geniales no son el único problema de Natalia.