Corre el año 1936. La Alemania Nazi está expandiendo su reinado de terror y represión. Lejos de allí, el doctor Indiana Jones (Harrison Ford) se encuentra en plena jungla peruana, buscando un valioso ídolo que, al parecer, no ansía él solo. Cuando cree estar a salvo de los peligros que custodian la reliquia, el aventurero cae en una emboscada tendida por su adversario más tenaz, el francés René Belloq (Paul Freeman). Por suerte, logra escapar.
De vuelta a su vida civilizada como profesor universitario de arqueología, Jones recibe órdenes del servicio secreto americano y de su amigo Marcus Brody, conservador del Museo Nacional de Washington. Debe conseguir el Medallón de Ra, un artefacto egipcio de gran valor que podría conducir hasta la mismísima Arca de la Alianza, la misma en la que Moisés guardó los Diez Mandamientos. Una pieza histórica con poderes inimaginables que Hitler quiere encontrar… El problema es que el medallón está en manos de su ex-amante, Marion Ravenwood (Karen Allen), que regenta un bar en el Tíbet y no está dispuesta a cedérselo así como así.