Principios de los años setenta, Nueva York. Frank Lucas (Denzel Washington) vivió durante veinte años a la sombra del Padrino negro de Harlem, Bumpy Johnson, su guardaespalas y confidente. Cuando su jefe sufre a una crisis cardíaca, Lucas reafirma discretamente la relación y no tarda en mostrar sus dotes de líder, su inteligencia para los negocios y su extrema prudencia, tomando como ayudantes a sus hermanos y a sus primos.
Desconocido por la policía como un alto cargo en Cosa Nostra, Lucas organiza, sirviéndose de los funcionarios muertos en Vietnam, un verdadero puente aéreo e importa así, utilizando aviones enteros, cientos de kilos de heroína pura que revende a bajo precio en las calles de Nueva York. Mientras, Lucas acumula así, discretamente, una fortuna colosal, el inspector Roberts (Russell Crowe) del NYPD investiga pacientemente el origen y el funcionamiento de este mercado paralelo, y termina por sospechar del imperceptible Frank Lucas. Una extraño juego de escondites empieza entonces entre estos dos solitarios perfeccionistas cuyos destinos pronto se cruzarán…