Después de alistarse en el ejército, Wade Wilson (Ryan Reynolds) comienza a realizar trabajos de mercenario, y acabará siendo agente de las Fuerzas Especiales de EE.UU. Ya retirado, en su vida civil se dedica a ser un «matón a sueldo», ayudando a gente que no puede defenderse por sí sola. Su vida transcurre de forma normal, junto a su novia Vanessa (Morena Baccarin), hasta que llega la terrible noticia de que está gravemente enfermo.
Sus días están contados y por eso, para salvar su vida, decide ganar tiempo sometiéndose al «Arma X»: un arriesgado experimento que provoca una alteración genética en su organismo, deteniendo así la enfermedad y haciéndole renacer como un indestructible antihéroe cuyo nombre es Deadpool. Eso sí, después de someterse a este complicado experimento, el rostro y el cuerpo de Wilson quedan terriblemente desfigurados. De modo que, decide tomarse con algo más de humor su drama personal, y es entonces cuando Deadpool se lanza a hacer comentarios jocosos, sea cual sea la situación a la que se enfrenta.