La temporada 5 comienza con Mac Taylor siendo tomado como rehén por un ladrón de bancos. Posteriormente, se investigan una serie de muertes por envenenamiento por radiación, Don confronta a su hermana por su problema con la bebida, y Hawkes investiga la violación y asesinato de un músico del metro. Melina Kanakaredes, Carmine Giovinazzo, Anna Belknap, Robert Joy y AJ Buckley también protagonizan la quinta temporada.