El arqueólogo más famoso del cine está de vuelta. La nueva aventura de Indiana Jones comienza en un desierto del suroeste de Estados Unidos, en Nevada. Corre el año 1957, en el contexto de la Guerra Fría, cuando Jones consigue librarse con apuros de un grupo de agentes soviéticos que buscaban una misteriosa reliquia.
De regreso a casa, Indy se dirige hasta la Universidad de Marshall, donde tiene un puesto como profesor. Allí, descubre a través del decano que sus recientes actividades le han convertido en sospechoso para el gobierno de Estados Unidos y las presiones para lograr su despido son muy fuertes. Mientras, conoce a Mutt, un joven que pide ayuda a Jones con una misión muy personal. Si le ayuda a liberar a un viejo amigo que ha sido secuestrado, Indy podrá hacerse con uno de los hallazgos arquológicos más espectaculares de la historia: la Calavera de Cristal de Akator, un legendario objeto de fascinación que habita en Perú.