Quinta entrega de la saga cinematográfica protagonizada por el legendario héroe arqueólogo Indiana Jones. Finales de la década de 1960. Alejado de las aventuras de su juventud, Indy, que ha seguido impartiendo clases en la universidad, se jubila. Pero su tranquilidad se tambalea en el momento en que aparece en su vida Helena, ahijada de Indy. Según le explica la joven, Basil, su padre y antiguo camarada del arqueólogo, encontró algo en un tren durante la guerra. Aquello volvió loco a su padre, y ahora ella quiere resolver el misterio. En seguida Indy y Helena se verán envueltos en una trama que involucra a un ex jefe nazi, Jürgen Voller, que acaba de fichar la NASA para el programa de alunizaje. Perseguidos, tendrán que huir y el veterano héroe deberá también enfrentarse a su destino.