Sumidos en la quiebra por culpa de las numerosas actuaciones judiciales emprendidas en su contra, el grupo de especialistas en detectar y erradicar la actividad paranormal conocido como los «Cazafantasmas» ha cesado su actividad. Una antigua conocida, Dana Barret, que tuvo una relación sentimental con el líder del grupo, Pete Venkman, solicita su ayuda, después de que haya advertido como su hijo, un bebé de pocos meses, está siendo objeto de extraños fenómenos. Venkman, que aún sigue enamorado de Dana, acepta investigar lo que sucede. El grupo se reúne de nuevo y descubre un enorme río de ectoplasma bajo Nueva York, preludio del inminente resurgimiento de una actividad espectral de grandes dimensiones. Desde ese momento, los Cazafantasmas lucharán contra la invasión fantasmal que asuela Manhattan.