Corre el año 2154. Jake Sully es un antiguo marine que vive postrado en una silla de ruedas, pero cuya determinación y valentía se mantienen intactas. Ahora, tiene una misión entre manos: viajar a Pandora, un planeta del que los humanos extraen un mineral que puede acabar con la crisis energética de la Tierra.
Sin embargo, este planeta posee una atmósfera extremadamente tóxica, por lo que se ha creado el programa Avatar, según el cual los humanos unen sus conciencias a un cuerpo biológico que, por control remoto, es capaz de sobrevivir al aire letal. Este cuerpo está compuesto tanto por ADN humano como por ADN de los Na’vis, las criaturas nativas de Pandora, entre las que Jake se tendrá que infiltrar empleando su nueva apariencia.