La temporada sigue la historia de los pasantes de cirugía, los residentes y sus competentes mentores, mientras experimentan las dificultades de las carreras competitivas que han elegido. Está ambientado en el ala quirúrgica del ficticio Seattle Grace Hospital, ubicado en Seattle, Washington. Una historia importante de la temporada es la adaptación de los personajes al cambio, ya que su querido compañero de trabajo Stevens partió tras la ruptura de su matrimonio, O’Malley murió en el estreno de la temporada, luego de ser arrastrado por un autobús, y el nuevo cirujano cardiotorácico Teddy Altman consigue empleo en el hospital. Otras historias incluyen el ascenso de Shepherd a jefe de cirugía, la fusión del Seattle Grace Hospital con el vecino Mercy West, la presentación de varios médicos nuevos y la vida de varios médicos en peligro, cuando el esposo de un paciente fallecido en duelo se embarca en un tiroteo en el hospital. buscando venganza por la muerte de su esposa.