La temporada continuó centrándose en la residencia quirúrgica de cinco jóvenes internos mientras intentan equilibrar los desafíos de sus carreras competitivas, con las dificultades que determinan sus vidas personales. Estaba ambientada en el ficticio Seattle Grace Hospital, ubicado en la ciudad de Seattle, Washington. Mientras que la primera temporada pone énfasis principalmente en el impacto inesperado que el campo quirúrgico tiene en los personajes principales, la segunda ofrece una perspectiva detallada sobre los antecedentes personales de cada personaje, centrándose en las consecuencias que sus decisiones tienen en sus carreras. A lo largo de la temporada, se introdujeron nuevas líneas argumentales, incluido el triángulo amoroso entre Meredith Grey, Derek Shepherd y Addison Montgomery, el arco principal de la temporada. También se desarrolló mucho la trama que involucra la relación de Izzie Stevens con el paciente Denny Duquette, lo que resultó en elogios de la crítica y una respuesta positiva de los fanáticos.