John Rambo (Sylvester Stallone) vive retirado en el norte de Tailandia, donde lleva una vida simple en las montañas y se mantiene al margen de la guerra civil que ha explotado cerca de allí, en la frontera entre Tailandia y Myanmar.La violencia del mundo llega a él cuando un grupo de voluntarios humanitarios guiado por Sarah (Julie Benz) y Michael Bennett (Paul Schulze) le buscan para que les guíe hasta un campo de refugiados al que quieren llevar ayuda médica y comida. Rambo acaba por aceptar y les hace remontar el río hacia el otro lado de la frontera.
Dos semanas más tarde, el pastor Arthur Marsh le cuenta que los voluntarios no han vuelto y que las embajadas no quieren colaborar en su búsqueda. Rambo sabe mejor que nadie lo que hay que hacer en este tipo de situación.