Lilo es una niña hawaiana creativa y peculiar que vive con su hermana mayor, Nani, tras la muerte de sus padres. Ambas intentan mantener unida su pequeña familia mientras se enfrentan a la amenaza de ser separadas por los servicios sociales debido a su situación inestable. Un día, Lilo adopta en un refugio a lo que cree que es un perro, pero en realidad es Stitch, un experimento alienígena fugitivo creado para el caos y la destrucción.