Call of Duty: Ghosts se desarrolla tras un catastrófico evento que alteró el equilibrio de poder global. Como resultado, Estados Unidos dejó de ser reconocido como superpotencia. Diez años después, un enemigo invisible surge como una amenaza, pero los restos de las fuerzas especiales estadounidenses de todas las ramas se unieron para crear un grupo de élite de soldados conocidos como los «Ghosts», decididos a erradicar todas las amenazas para proteger a los débiles y lo que queda de Estados Unidos.