Cuando Terrence Steadman, el hermano de la Vicepresidenta de los Estados Unidos, es asesinado, Lincoln Burrows (Dominic Purcell , ‘Perros de paja’, ‘Asesinos de élite’) es acusado y enviado a la Penitenciaría Estatal Fox River hasta que llegue el momento de su ejecución. Su hermano menor, Michael (Wentworth Miller, ‘Resident Evil: Ultratumba 3D’), se niega a aceptar que Lincoln sea culpable y está decidido a ayudarle a eludir su ejecución. La penitenciaría es una prisión de máxima seguridad de la que es imposible escapar, pero Michael estará dispuesto a todo por liberar a su hermano. De esta forma elabora un complejo plan que inicia tatuándose un mapa completo de la prisión por todo el cuerpo.

Poco después, Michael atraca un banco a mano armada y se deja encerrar en la Penitenciaría Estatal Fox River. Una vez dentro de la prisión, tendrá que luchar para superar la dura vida entre rejas, superar los obstáculos y encontrar la forma de ayudar a su hermano a escapar de su destino.

Mientras tanto, en el exterior, la abogada Veronica Donovan (Robin Tunney, ‘El Mentalista’), amiga de la infancia de los hermanos, emprenderá su propio camino para intentar exculpar a Lincoln. De esta forma buscará pruebas de la conspiración que ha provocado el encarcelamiento de Lincoln. Sin embargo, una misteriosa organización conocida como La Compañía hará lo imposible por obstaculizar su investigación.