Manhattan, Nueva York. Después de casi treinta años sin saber de ellos, los fantasmas y demonios se han vuelto a escapar de los infiernos para destruir la ciudad. Esta vez un nuevo equipo de los Cazafantasmas, formado por un grupo de cuatro mujeres, está dispuesto a terminar con cualquier amenaza espectral.
La física cuántica Erin Gilbert (Kristen Wiig) y su compañera Abby Yates (Melissa McCarthy) llevan toda la vida estudiando lo paranormal. Ambas han escrito un libro en el que avalan la existencia real de los fantasmas. Es gracias a este ensayo que Erin se convierte en el hazme reír de la Universidad de Columbia, lugar donde ostenta un prestigioso puesto de trabajo.