Jim Carrey y Jeff Daniels vuelven a protagonizar las aventuras de los dos tontos más tontos del cine después del éxito de la primera película. En esta ocasión están dirigidos otra vez por Bobby y Peter Farrelly.
Han pasado ya veinte años desde que Harry y Lloyd se conocieran y formaran el divertido dúo que nos hizo reír con sus disparatadas ocurrencias, pero ninguno de los dos parece haber madurado. Ahora, a Harry le han diagnosticado un problema de riñón y necesita un transplante. Al mismo tiempo descubre que tiene una hija que apenas conoce y decide ir a buscarla para pedirle que done uno de sus órganos. Para esta aventura necesitará la ayuda de su inseparable Lloyd. Sin embargo, éste no se encuentra en muy buen estado físico ni psicológico desde que Mary le rechazó. Harry tendrá que prepararle antes de vivir numerosas aventuras durante el viaje.